Das Projekt „RheumaMining“ zielt darauf ab, frühzeitig Therapieversagen bei rheumatoider Arthritis zu erkennen, um Betroffenen Mobilität und Lebensqualität zu erhalten. Zentrales Anliegen ist die Entwicklung neuer Biomarker-Kombinationen, die den Krankheitsverlauf und das Risiko einer Verschlechterung präzise vorhersagen können. Diese Biomarker sollen genutzt werden, um das therapeutische Zeitfenster besser auszuschöpfen und irreversible Schäden zu verhindern. Anschließend werden die Biomarker durch maschinelle Lernverfahren zu digitalen Markern weiterentwickelt, die mit Patientendaten wie täglichen Gesundheitsaufzeichnungen ergänzt werden. Darauf aufbauend entstehen praktische Anwendungen, darunter ein Labortest und das Entscheidungsunterstützungssystem „RheumaDSS“. Dieses System kombiniert digitale Marker mit Smartphone-Apps und liefert Hausärzt und Patient:innen wichtige Informationen über den Krankheitsstatus sowie präzise Prognosen, um rechtzeitige Anpassungen in der Therapie zu ermöglichen. Durch die frühzeitige Erkennung von Risiken soll die Behandlung effektiver gestaltet und der Verlust an Mobilität und Arbeitsfähigkeit verhindert werden. Das Projekt kombiniert immunologische, klinische und informatische Expertise und setzt seine Ziele schrittweise um: von der Datenerhebung über die biometrische Analyse bis hin zur Validierung und Implementierung in die Praxis.

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Oberflächenmoleküle, die auf THelfer-Zellen exprimiert werden, steuern deren Schicksal und bieten eine wirksame Strategie zur Steuerung von Immunantworten. Um neue Signalkomponenten zu bestimmen, die bei der Aktivierung von THelfer-Zellen induziert werden, haben quantitative Phosphoproteomics und Massenspektrometrie ergeben, dass SLAMF7 eine Komponente bei T-Zell-Antworten ist. Erste Daten aus der Literatur sind widersprüchlich, so kann SLAMF7 in NK Zellen sowohl aktivierende als auch inhibierende Funktion ausführen und in CD4 THelfer Zellen wurden sie mit zytotoxischen Molekülen detektiert. Über CD4 T-Zellantworten in vitro haben wir erste Hinweise, dass SLAMF7 unterschiedlich häufig auf Subpopulationen exprimiert wird, was zum Teil auf TGFβ zurückgeführt werden kann. In dem vorliegenden Projekt soll nun die Rolle von SLAMF7 für THelfer Zellen in einem Infektionsmodell untersucht werden.

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Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, den Einfluss der PD-1-Kostimulation auf die mitochondrialen Signalwege in CD8 T-Zellen zu untersuchen. PD-1 (Programmed Death-1) ist ein wichtiger immunologischer Checkpoint, der eine zentrale Rolle in der Regulierung der Immunantwort spielt, insbesondere in der Unterdrückung der T-Zell-Aktivität, was in der Krebsimmuntherapie von großer Bedeutung ist.
Die Studie fokussiert auf die detaillierte Analyse der mitochondrialen Funktionen und Signalwege in CD8 T-Zellen unter dem Einfluss von PD-1-Signalen. Besonderes Augenmerk wird auf die mitochondrialen Dynamiken, die Energieproduktion, den oxidative Stress und die apoptotischen Signalwege gelegt.
Durch die Kombination von biochemischen, molekularbiologischen und zellbiologischen Ansätzen soll ermittelt werden, wie PD-1-Kostimulation den Metabolismus und die Funktionsfähigkeit der CD8 T-Zellen über mitochondriale Mechanismen beeinflusst. Diese Forschung könnte tiefgreifende Auswirkungen auf das Verständnis der T-Zell-Erschöpfung und der Tumorimmunumgehung haben und könnte zur Entwicklung neuer Ansätze für die Krebsimmuntherapie beitragen, indem sie neue Wege zur Modulation von PD-1-Signalwegen aufzeigt.

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Das Konsortium LongCOCID hat Hinweise über erhöhte Autoantikörpern bei einem Teil der Patient:innen. Im Blick auf kardiologische und haematologische Parameter werden die Daten im Gesamtkontext ausgewertet. Hierzu werden Datamining Methoden angewandt.

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Unsere bisherige Forschung hat gezeigt, dass Bifidobakterien in neonatalen T-Zellen zur Generierung von regulatorischen T-Zellen (Treg) beitragen. Diese Treg-Zellen spielen eine wesentliche Rolle bei der Begrenzung unterschiedlicher Überreaktionen des Immunsystems, einschließlich der Reaktion auf SARS-CoV-2 Provokationen und allergische Reaktionen.
Zunächst wird In diesem Projekt das Epitop von Bifidobacterium identifiziert, das zur Induktion von Treg-Zellen führt. Dann soll geklärt werden, ob die Fähigkeit der Bifidobakterien zur Treg-Induktion eine einzigartige Eigenschaft der neonatalen T-Zellen ist oder ob sie auch in T-Zellen von Kindern und Erwachsenen vorhanden ist. Weiterhin wird untersucht, ob dieser Mechanismus bei Erwachsenen angewendet werden könnte, um beispielsweise allergische Reaktionen zu unterdrücken, indem die dafür verantwortlichen T-Zellen gezielt beeinflusst werden. Das Projekt beinhaltet weiterhin eine detaillierte Analyse des genauen Mechanismus der Treg-Zellen sowie der von ihnen unterdrückten T-Zellen.
Durch ein besseres Verständnis dieser Prozesse könnten neue therapeutische Ansätze zur Behandlung verschiedener Immunüberreaktionen entwickelt werden, insbesondere in Bezug auf neonatale und pädiatrische Immunantworten.

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Seit JP Allison gezeigt hat, dass effektiv antitumorale T-Zellantworten im Organismus aktiviert werden können, werden neben CTLA-4 und PD1 weitere Schalter auf T Zellen gesucht. In in vitro nachgestellten humanen, antitumoralen T-Zellreaktionen werden unterschiedliche Oberflächenmoleküle erprobt, Effektorzellen gegen Tumore zu aktivieren und/oder zu zytotoxischen T Zellen zu differenzieren.

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Dieses Projekt zielt darauf ab, die zellulären und molekularen Mechanismen zu untersuchen, die zu einer verstärkten Produktion von Interleukin-22 (IL-22) bei aktivierten neonatalen CD4+ T-Zellen führen. Unter Verwendung humaner in vitro und ex vivo Modelle wird die antigen-spezifische Stimulation und Kostimulation dieser Zellen erforscht, um ein detailliertes Verständnis ihrer funktionellen Kapazitäten zu gewinnen.
Insbesondere konzentriert sich die Studie auf die Unterschiede in der IL-22-Produktion zwischen neonatalen und erwachsenen CD4+ T-Zellen, wobei sowohl bakterielle als auch pilzbedingte Antworten dieser Zellen betrachtet werden. Durch den Vergleich der Reaktionswege in neonatalen und adulten Zellen wird angestrebt, einzigartige Aspekte der neonatalen Immunantwort zu identifizieren.
Ein besonderer Fokus liegt auf der Rolle der T-Helferzellen bei der Regulation der IL-22-Produktion und deren Einfluss auf die Immunität gegenüber bakteriellen und pilzlichen Pathogenen. Diese Erkenntnisse könnten wichtige Implikationen für das Verständnis und die Behandlung von Infektionskrankheiten bei Neugeborenen haben und bieten potenzielle Ansätze für altersspezifische Immuntherapien.

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Für die durch das SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) verursachte Pandemie ist ein Ende der Infektionsketten nicht absehbar. Trotz Impfung und Genesenenstatus breitet sich das Virus kontinuierlich mit neuen Varianten aus. Immer mehr Geimpfte und Genesene müssen aufgrund schwerer Impf- bzw. Genesenendurchbrüche intensivmedizinisch behandelt werden. Während sich Frauen in der Pflege 4x häufiger als Männer infizieren, benötigen doppelt so viele Männer als Frauen eine intensivmedizinische Behandlung. Auch leichte Infektionen können zu LongCOVID führen. Um die Risiken von SARS-CoV-2 Infektionen kalkulieren und minimieren zu können, ist es unabdingbar geimpfte bzw. genesene Individuen mit ungenügender Immunabwehr abzusichern. Welche Faktoren und Indikatoren, z.B. des T-Zell-Gedächtnisses, bestimmen, ob eine Booster-Impfung benötigt wird oder Schutz gegen Virus-Varianten besteht? Benötigen Männer und Frauen unterschiedliche Indikatoren? Durch die Klärung dieser Frage würde die Pandemie-Resilienz der Bevölkerung, am Beispiel einer Kohorte von Sachsen-Anhalt, mit ihren besonderen Charakteristika, gezielt gestärkt werden können.

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Die T-Zell-Immunität schützt den Organismus effizient vor Krankheitserregern, einschließlich Bakterien und Pilzen, birgt aber auch das Risiko von Kollateralschäden und Immunpathologie. Daher ist eine strenge Kontrolle der T-Zellen, den zentralen Kontrollpunkten der adaptiven Immunantwort, notwendig. Die Herausforderung, den Schutz vor Krankheitserregern auszubalancieren, ohne den Körper selbst zu schädigen, ist für Neugeborene und Säuglinge besonders wichtig, denn Neugeborene und Säuglinge, insbesondere Frühgeborene, haben ein deutlich höheres Risiko an schweren Infektionen zu erkranken als Erwachsene. Derzeit ist zu wenig über die altersbedingte Differenzierung menschlicher T-Zellen während der Kindheit und deren Fähigkeit zur Abwehr von Krankheitserregern bekannt.
Im vorliegenden Projekt wollen wir Besonderheiten der pilzspezifischen Immunantwort bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern detailliert erfassen, um sie besser zu verstehen.

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Im Rahmen einer Studie soll die Rolle von T-Zellen bei Corona-Virus Sars-CoV-2 Immunantworten bei Kindern mittels klinischer und immunologischer Parameter bestimmt werden. Dazu wird entnommenes tonsilläres Gewebe als primärer Kontaktort untersucht. Untersucht werden soll außerdem, ob es Unterschiede in der immunologischen Zusammensetzung dieses Gewebes gibt, die in Abhängigkeit zu bekannten Vorerkrankungen steht. Die kindliche Immunantwort gegen das neuartige Corona-Virus Sars-CoV-2 bei Kindern wird dazu mit der von Erwachsenen verglichen. Die gleichen immunologischen Parameter sollen außerdem im Blut untersucht werden.

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Die SARS-(Severe Acute Respiratory Syndrome)-CoV-2-Virusinfektion mit den daraus folgenden COVID-19 Erkrankungen haben durch ihren pandemischen Verlauf sowie den notwendigen Maßnahmen zur Begrenzung der Infektionen die Lebensumstände der Menschen in Deutschland in einem bisher nicht bekannten Ausmaß bestimmt. Insgesamt wurde bei mehr als 3,7 Mio. Menschen in Deutschland (Stand 1.7.2021) mittels PCR-Testungen SARS-CoV-2 Infektionen registriert, 550.000 davon sind jünger als 20 Jahre; die Höhe der Dunkelziffer ist unbekannt. Während initial das Krankheitsbild als akute Lungenentzündung verstanden wurde, zeigte sich, dass ein großer Teil der Infizierten nach Überwindung der akuten Erkrankungen ein sogenanntes Long COVID-19 oder Post-COVID-19 Syndrom entwickelt, welches über viele Monate anhalten kann.
Mit dem beantragten Forschungsvorhaben soll eine detaillierte phänotypische Charakterisierung und klinische Verlaufsunteruntersuchung bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden. Aufbauend auf der nach unserem Wissen bisher größten Kohorte in Deutschland werden verschiedene Theorien durch die Forschergruppen geprüft, um Hinweise auf die Pathogenese der Erkrankung zu erhalten. Durch die Förderung sollen insbesondere Forschungsvorhaben zur funktionellen Bildgebung, Kreislauffehlregulation und mikrovaskuläre Dysfunktion, Neuroinflammation sowie immunologische Veränderungen realisiert werden. Dazu kann der Verbund auf die Daten und Bioproben der Long COVID-19 Ambulanz Jena zugreifen, welche bisher 70 Kinder mit Beschwerden nach COVID-19 Erkrankung betreut und jeden Monat ca. 20 neue Patienten*innen aufnimmt.
Außerdem wird um die Krankheitslast und Prävalenz besser einschätzen zu können eine systematische Erhebung stattfinden, welche die die Kinder nach SARS COV2 Infektion mit Kindern und Jugendlichen vergleicht, die zeitgleich eine andere Infektion zum Kinderarzt führte.
Die Mitglieder des Verbundes sind eng mit dem NUM (Netzwerk universitäre Medizin) verbunden. Es ist erklärtes Ziel, die gewonnenen Erkenntnisse in die NUM Strukturen zu überführen.

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Während das Altern ein unabwendbarer Prozess aller Menschen ist, gibt es in der Geschwindigkeit der damit einhergehenden funktionellen Veränderungen enorme Unterschiede. Auch das Immunsystem ist dem Alterungsprozess unterworfen. Die Evolution hat das Immunsystem generiert, um eine schnelle und spezifische Abwehr von Pathogenen abzusichern. Mit dem Alter sinkt diese Schlagkraft und insbesondere der Verlauf einer Infektion ist dramatischer bei vielen Senioren, oft mit tödlichem Ausgang. Beispiele sind die Infektion durch Staphylococcus aureus oder die Lungenentzündung - eine häufige und oft tödliche Folge von kurzzeitiger Bettlägerigkeit. Auslöser sind in den meisten Fällen Bakterien, oft Pneumokokken, können aber auch Infektionen durch Viren, Pilze oder Parasiten sein. Ein Testsystem zur Einschätzung der Immunkompetenz gegen bestimmte Pathogene könnte frühzeitig Risikopersonen identifizieren. Als Konsequenz könnten z. B. Medikamente umgestellt werden, bei medizinischen Eingriffen oder Therapien von chronischen Entzündungen oder bei Anwendung der immunbasierten Krebstherapie könnte die Therapie angepasst werden, von Implantaten könnte ganz abgesehen werden. Die angepasste Therapie könnte lebensrettend sein und Autonomie im Alter absichern.

In diesem Vorhaben beabsichtigen wir, die Daten von Testpersonen mit hoher versus niedriger Immunkompetenz mit Methoden des maschinellen Lernens zu analysieren und Muster zu identifizieren, die für Senior*innen mit hoher bzw. niedriger Immunkompetenz charakteristisch sind. Aus diesen Mustern wollen wir einen Indikator entwickeln, der in einem zweiten Schritt als Grundlage für die Messung der Immunkompetenz mittels einfach handhabbaren Labortests oder einer mobilen App eingesetzt werden kann.

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Die Pathologie COVID-19 wird durch das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 verursacht und hat bereits Tausende von Todesfällen verursacht.
Eine schnelle, effektive adaptive Immunantwort ist eine Voraussetzung für die Heilung einer Virusinfektion. T-Zellen sind spielen bei der antiviralen Antwort eine zentrale Rolle, indem sie gegen virale Komponenten reagieren, die von Antigen-präsentierenden Zellen prozessiert und auf MHC-Molekülen präsentiert werden. Die Komplexität dieses Vorgangs besteht darin, dass es sowohl viele mögliche Viruspeptide gibt, als auch viele MHC-Allotypen existieren. Insgesamt sind die zugrundeliegenden Mechanismen der Abwehrreaktion von T-Zellen gegen SARS-CoV-2 kaum verstanden. Ziel dieses Projektes ist es, die T-Zell-Antwort gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 zu entschlüsseln, welche die antivirale Immunantwort antreibt und einen dauerhaften Schutz etabliert.

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CD8⁺ T cells play a crucial role in immunity to viral infection and cancer. We had previously shown that CD8⁺ T cell differentiation is regulated by CTLA-4. In order to specify proximal signal transduction pathways, which are under the control of CTLA-4 such as IFN- production, a phosphoproteome analysis using iTRAQ mass spectrometry and PepChip was performed. These approaches revealed distinct changes in post-translational modifications, pointing out novel regulatory mechanisms. Specifically, in the 2^nd funding period we demonstrated that CTLA-4 activates FoxO1, which initiated the expression of the translational inhibitor PDCD4 and the transcription factor TCF-1, acting downstream of the canonical Wnt pathway that is involved in the formation of effector and memory CD8⁺ T cells. Indeed, the CTLA-4-mediated inhibition of IFN- production of CD8⁺ T cells was mediated by PDCD4. In addition, PDCD4 connects CTLA-4 with the restriction of the metabolic process of glutaminolysis, in particular by regulating the rate-limiting enzyme glutaminase. Furthermore, iTRAQ analysis led to the identification of a CTLA-4-dependent phosphorylation of the junctional adhesion molecule family protein JAM-L (AMICA1), a surface receptor localized at the immunological synapse (IS). In addition, identification of reduced pSTAT1 and enhanced pSTAT3 accumulation in CTLA-4-deficient CD8⁺ T cells demonstrated that CTLA-4 is indeed able to modulate the 3^rd signal of T cell stimulation, namely cytokine signaling.

In the 3^rd funding period, we will mainly focus on the role of the CTLA-4-FoxO1-PDCD4 axis in controlling the metabolic capacity of CD8⁺ T cells regarding the glutamine catabolism involved in regulation of T cell functions. Additionally, we will characterize the identified FoxO1-PDCD4-pathway as a central signaling hub of inhibitory surface receptors by monitoring temporal changes during protein synthesis in response to ligation of the inhibitory surface molecule PD-1 by using tagged amino acid incorporation (BONCAT). As a further aim, we will determine the role of CTLA-4-FoxO1-TCF-1 signaling in the effector and memory responses of CD8⁺ T cells using a Listeria infection model and aDEC-OVA-immunization with aCD40 treatment. Regarding the CTLA-4-regulated surface receptor JAM-L, we will analyze its function as a costimulatory molecule of CD8⁺ T cells by generating JAM-L-mutants and performing cytotoxic assays in vitro and in vivo. To confirm relevance of CTLA-4-regulation of STATs in vivo, we will follow Tc17 cells of OT-I-STAT1^-/- and STAT1^+/+ mice with/without CTLA-4 blockade using specific antibodies in the Listeria infection model, for fate tracking combined with ex vivo pSTAT3/5-analysis. Together, these experiments will give us a comprehensive picture of CTLA-4-modulated signaling pathways in CD8⁺ T cells.

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EKFK Magdeburg
Krebs entsteht durch eine klonale Ansammlung von genetisch und epigenetisch veränderten Zellpopulationen, die sich der homöostatischen Kontrolle von Proliferation, Differenzierung, Überleben und Seneszenz im Gewebe entziehen. Während der Krebsentstehung stehen Tumorzellen in enger wechselseitiger Interaktion mit den Stromazellen in ihrer jeweiligen Umgebung. Ein charakteristisches, bereits von Rudolf Virchow 1863 beschriebenes Merkmal der meisten Krebsgewebe ist die Infiltration mit Immunzellen und die Ausbildung einer entzündlichen Umgebung. Heute ist klar, dass sich Tumor- und Immunzellen in einem von spezifischen inflammatorischen Mediatoren getragenen, dynamischen molekularen Dialog befinden. Epidemiologische Studien belegen, dass eine primär im Gewebe bestehende chronische Entzündung, etwa durch eine chronische Infektion, die Krebsentstehung begünstigt. Prominente Beispiele sind die Helicobacter pylori-induzierte Gastritis, die HBV und HCV-induzierte Hepatitis, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Asbest- oder Quarzstaub induzierte Lungenfibrosen (Balkwill & Mantovani, Lancet 2001).
Zusätzlich zu dieser Tumor-extrinsischen Entzündung führen aber auch die Onkogen-Aktivierung und die Onkogen-induzierte Seneszenz in Tumorzellen selbst zu einer Tumor-intrinsischen Sekretion pro-inflammatorischer Mediatoren und zur Rekrutierung von Immunzellen, die im weiteren Verlauf bei vielen Tumoren einen das Tumorwachstum fördernden Phänotyp annehmen (Mantovani et al. Nature 2008). Eine chronische Entzündung im Tumorgewebe unterstützt gleichzeitig die Entstehung von migratorischen Tumorzell-Subpopulationen und die Ausbildung von Metastasen. In fortgeschrittenen Tumorstadien breitet sich die Entzündung im ganzen Körper aus und führt zu Kachexie, Anämie und systemischer Immunsuppression.
Die jüngsten Erfolge der Krebsimmuntherapie belegen zweifelsfrei, dass zytotoxische T-Zellen genetisch geschädigte Tumorzellen prinzipiell Antigen-spezifisch erkennen können. Diese Immunabwehr wird im Verlauf der Tumorprogression durch immunregulatorische Mechanismen abgeschaltet. Eine therapeutische Reaktivierung der zellulären Immunabwehr führt zu dynamischen Veränderungen in Tumor- und Immunzellen. Dabei werden jedoch auch gegenregulatorische Entzündungsvorgänge ausgelöst, die eine Immunevasion und ein Rezidiv ermöglichen. Die beteiligten Mechanismen sind bislang kaum verstandenen.
Zahlreiche Arbeitsgruppen auf dem Gebiet der Tumor-Immunologie beschäftigen sich mit der Identifikation von relevanten molekularen Zielstrukturen für die Neutralisierung von Tumor-propagierenden Entzündungsmediatoren, für die Aktivierung von anti-tumoralen T-Zellen und die Reprogrammierung/Depletierung von pro-tumor-alen Immunzellen. Die zentrale Frage lautet, wie eine pro-tumorale Entzündung abgeschaltet und eine anti-tumorale Immunabwehr verstärkt werden kann. Im Zentrum des Interesses stehen Wachstumsfaktoren, Zytokine und Chemokine mit ihren nachgeschalteten Signaltransduktionsmolekülen, immunregulato-rische Rezeptoren sowie immunsuppressive Metaboliten (Coussens-LM et al., Science, 2013, 339:286-291).
In der zweiten Förderperiode des Else Kröner-Forschungskollegs Magdeburg werden sich die Kollegiaten mit wichtigen molekularen Mechanismen der extrinsischen und intrinsischen Tumor-propagierenden Entzündung in verschiedenen Krebsgeweben und ihrer möglichen Bedeutung für eine therapeutische Intervention beschäftigen (Abb. 1 und Abb. 2). Im Konsortium werden klinisch relevante Modelle der entzündungsassoziierten Onkogenese studiert. In der letzten Förderperiode waren dies z. B. das Helicobacter pylori-induzierte Magenkarzinom, das mit der Chlamydien-Infektion assoziierte Zervixkarzinom, die Beteiligung von ROS bei der FLT3-ITD positiven Leukämogenese und andere. Zukünftig sollen auch Modelle für die Regulation von anti-tumoralen Entzündungen Verwendung finden und die inhaltliche Ausrichtung des Konsortiums mitbestimmen.

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Infektionen mit Viren der Familie der Coronaviridae können zu schwerwiegenden und sogar zu letalen Atemwegserkrankungen wie SARS, MERS oder COVID-19 (Coronavirus disease 2019) führen. Die Pathologie COVID-19 wird durch das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 verursacht.
Eine schnelle, effektive adaptive Immunantwort ist Voraussetzung für die Heilung einer viralen Infektion. T-Lymphozyten spielen bei antiviralen Immunantworten eine zentrale Rolle, indem sie gegen Virusbestandteile reagieren. T-Zellen zerstören Virus-befallene Wirtszellen und regulieren die Bildung von Virus-neutralisierenden Antikörpern, um die Vermehrung von Viren zu unterbinden. Die zugrundeliegenden Mechanismen und Interaktionen bei der Abwehr von Coronaviren durch T-Zellen bestimmen letztlich den Ausgang solcher Infektionen, jedoch sind diese bisher nur unzureichend verstanden.
Die Immunantwort gegen den neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 zu entschlüsseln, die anti-virale Immunantworten antreiben und einen dauerhaften Schutz durch T-Lymphozyten zu etablieren, ist Ziel dieses Projektes. Im Versuchsvorhaben sollen daher einerseits die T-Zellantworten charakterisiert und zum anderen eine Methode zur Verstärkung der T-Zellantwort gegenüber Coronaviren entwickelt werden. Das Versuchsvorhaben eröffnet die Möglichkeit die pathologische Wirkung von Coronavirus-Infektionen besser zu verstehen sowie die Effektivität der Immunabwehr gegen solche Viren, insbesondere SARS-CoV-2, zu beschleunigen und zu erhöhen.

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Staphylococcus aureus (S. aureus) ist häufig unter den Antibiotika-resistenten Stämmen anzutreffen (Methicillin-resistenter S. aureus). Er ist bei Sepsis beteiligt und seine frühe Besiedlung des kindlichen Darms korreliert mit späterer Allergieentwicklung. Sie korreliert zudem mit Krebserkrankungen (u.a. T-Zell Lymphom) und bei pädiatrischen Krebspatienten mit Komplikationen und erhöhter Mortalität. Da Neonaten und Kleinkinder besonders anfällig für Infektionen sind, ist ein  grundlegendes Verständnis der Rolle von S. aureus insbesondere im Hinblick auf altersabhängige Unterschiede wichtig, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

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Obwohl neue Therapieansätze mit Immuncheckpoint Inhibitoren bei einigen Tumorentitäten bis zu 30% Erfolg zeigen, erreicht sie nicht alle Patient:innen und ihre Anwendung zu Therapie ist mit massiven Nebenwirkungen verbunden ohne zu wissen, wer ein Responder ist. In diesem Projekt werden nun neu entdeckte Rezeptoren auf zytotoxischen T Zellen und ihre Interaktion im Mikromilieu untersucht, um neue, verträglichere Ansätze für Krebstherapien zu identifizieren. Dies soll erreicht werden, indem zielgenau Tumorzellen von zytotoxischen T Zellen erkannt werden.

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Ziel des Projektes ist es die Immunantwort gegen den neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 zu entschlüsseln. Die zentralen Faktoren, die die anti-virale Immunantwort antreiben und einen dauerhaften Schutz durch T-Lymphozyten etablieren, sind im Fokus des Projektes.

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In der vorgeschlagenen Studie soll die Rolle des Kälteschockproteins YB-1 bei systemischem Lupus Erythematodes als Prototyp einer rheumatischen Immunpathologie, zu deren Pathologie eine chronische T-Zellantwort beiträgt, untersucht werden. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass YB-1 eine zentrale Schaltstelle zur Kontrolle der T-Zellproliferation darstellt, sowohl bei primären als auch bei malignen T Zellen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass YB-1 Transkripte und Proteine nach T-Zellaktivierung über den TCR/CD3 Komplex verstärkt exprimiert werden. Die Expression ließ sich über Kostimulation durch CD28 weiter steigern. Zur T-Zellproliferation war die Lokalisation von YB-1 im Nukleus obligatorisch. Translokation in den Nukleus war von seiner Phosphorylierung über Rsk abhängig. Verstärkte YB-1 Expression in T Zellen korrelierte mit Proliferation und der Synthese von IL2 und IFN . Inaktivierung von YB-1 durch siRNA bewirkte einen Zellzyklusarrest und reduzierte das Überleben der T Zellen. Erste Analysen von SLE Patienten zeigten, dass YB-1 in den T Zellen einiger Patienten runterreguliert ist. Dies ging mit reduzierter Proliferation, verstärkter Apoptose und veränderter Zytokinproduktion einher. Das vorliegende Projekt soll den Einfluss und die molekularen Mechanismen von YB-1 auf T Zelldifferenzierung aufklären. Mittels ektopischer Expression von YB-1 Mutanten in Kombination mit YB-1 shRNA,  um endogenes YB-1 zu reduzieren, sollen funktionelle Bereiche von YB-1 bestimmten Signalwegen in T Zellen zugeordnet werden. Letztendlich wollen wir dadurch die präzise Beteiligung von YB-1 an der T-Zelldifferenzierung, insbesonder an der Induktion von Polyfunktionalität und terminaler Differnzierung (Apoptose), verstehen.  In diesem Zusammenhang wollen wir auch zwischen der Funktion von YB-1 im Zytoplasma (Translationskontrolle) und im Nukleus (Transkriptionskontrolle) unterscheiden. Unsere erlangten Ergebnisse aus primären, humanen CD4 T Zellen sollen auf T Zellen von SLE Patienten gezielt angewandt werden. Hierfür wollen wir lentivirale Transduktionen unserer YB-1 Mutanten verwenden, um sie in Bezug auf YB-1 Funktionen molekular und funktionell zu charakterisieren. In einem Mausmodel, Pristan-induzierter Lupus, soll mithilfe von CD4-Cre-induzierbaren YB-1-Deleter Mäusen die Rolle von YB-1 bei der T Zelldifferenzierung im pathologischen Verlauf von SLE analysiert werden.

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Eine Voraussetzung für die Heilung wiederkehrender Allergien ist eine optimale Gedächtnisantwort von T-Lymphozyten des adaptiven Immunsystems. Die quantitative und qualitative Steuerung des immunologischen Gedächtnisses auf zellulärer und molekularer Ebene in vivo zu verstehen, ist Ziel dieses Projektes.

T-Lymphozyten exprimieren nach ihrer Aktivierung das inhibitorische Molekül CTLA-4 auf ihrer Oberfläche. Wir konnten zum einen zeigen, dass CTLA-4-Signale in proliferierenden, aktivierten T-Zellen zu Autosuppression führen, d. h. ihre Proliferation und Expression von proinflammatorischen Zytokinen wird inhibiert. Zum anderen konnten wir eindeutig zeigen, dass CTLA-4-Signale Differenzierungsschritte wie Resistenz gegen Aktivierungs-induzierten Zelltod und spezifische Migration zum Entzündungsherd induzieren. Auf molekularer Ebene konnten wir zeigen, dass CTLA-4-Signale sowohl Signalwege ab- als auch anschalten können. Weiterhin haben wir erste Hinweise dafür, dass die CTLA-4-Blockade mit spezifischen Antikörpern eine optimale CD4⁺ Gedächtnis-T-Zellantwort in vivo verhindert. Ein Effekt, der durch die Inhibition von CTLA-4-Signalen der CD4⁺ T-Zellen zellintrisisch, oder CD4⁺ T-Zell-extrinsisch durch andere Zellen vermittelt werden kann. Letzteres könnte durch regulatorische T-Zellen (T_reg-Zellen) vermittelt werden, die konstitutiv das für ihre suppressorische Funktion relevante CTLA-4 exprimieren.
Es soll nun detailliert ermittelt werden, welche Rolle CTLA-4-Signale verschiedener Zellsubpopulationen bei der Äthiogenese der Gedächtniszellpopulation spielen, wobei ein besonderes Augenmerk auf die Rolle von T_reg-Zellen gerichtet wird. Darüber hinaus soll die CTLA-4-vermittelte Modulation der Quantität und Qualität von Gedächtniszellen in Korrelation mit dem Schweregrad bei Allergien untersucht werden. In diesem Zusammenhang soll auch abgeklärt werden, welche Wirkung die spezifischen Immuntherapie zur Behandlung von Allergie auf die Zusammensetzung der Gedächtniszellpopulation hat. Diese Untersuchungen sollen in Kombination mit der Analyse des Einflusses einer anti-CTLA-4-Therapie erfolgen, was zukünftige klinische Anwendungsmöglichkeiten aufzeigen könnte.

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Summary of the project:
Neonates and infants are very susceptible for infections. The immune system of neonates and infants is clearly distinct from that of adults. Newborns cannot readily mount Th1 cell antibacterial responses. Instead they show a predominance of Th2 immune responses, which, together with the immune regulatory functions, are thought to limit the potential for inflammatory damage, while simultaneously permitting intestinal colonization by commensals.
Yet relatively little research effort has focused on neonatal immune development. To redress this situation we need a more precise understanding of bacterial and fungal-specific T-cell responses. Moreover the characterization of molecular bases of T-cell responses is required.
 
Introduction:
T cells in human neonates, infants, and adults differ dramatically in the initiation, strength, and stability of their responses. In this study, we investigate cellular mechanisms of CD4⁺ T cells from neonates, infants and adults to study the antigen specific response to Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Bifidobacterium longum biovar infantis, Aspergillus fumigatus, and Candida albicans.
 
Methods:
T cells from surgically excised adenoids, cord blood and peripheral blood from healthy donors were characterized by flow cytometry and functional assays. Intracellular stainings and CFSE-dilution experiments were performed. CD14⁺ monocytes were incubated with extracts of Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Bifidobacterium longum biovar infantis, Aspergillus fumigatus, and Candida albicans to stimulate T cells. In addition, cryo tissue sections of the adenoids were analyzed by Imaging Cycler Microscopy (ICM).
 
Results and discussion:
CD4⁺ CD45RA and CD4⁺ CD45R0 T cells proliferate and up regulate the activation-associated molecule CD25 in response to Staphylococcus aureus, Staphylococcus
High numbers of responsive T cells are identified in human adenoids compared to peripheral blood. An inverse correlation between the percentages of proliferating T cells and age of infants is observed in adenoids.

Functional bacterial and fungal-specific T cells are identified in cord blood, adenoids of infants, and adults with age-dependent characteristics.
 
Perspectives:
This work highlights the gap between specific T-cell responses of neonates, infants, and adults in terms of quality and quantity.
For therapeutic interventions, an adenoid-specific hierarchical pattern of T cell surface and intracellular makers should be identified in adenoids.
Findings will help to understand the relationship between pathogens and T cells and to optimize intervention strategies.

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Summary of the project:
Analysis of the function of YB-1 in peripheral and malignant CD4⁺ T cells, and its contribution to the pathogenesis of T cell leukemia and chronic inflammation (Fig. 1).

Introduction:
The cold-shock protein YB-1 is an oncogenic transcription/translation factor highly expressed in tumor cells of breast, ovarian, and lung cancer. It correlates with their increased cell survival, proliferation, and migration (1, 2). Its enhanced expression of mRNA and its localization within the nucleus has been shown to correlate with poor prognosis for breast cancer patients (3). Although YB-1 plays a central role in tumor etiopathogenesis its role in T cell leukemia and T cell responses is not understood, yet.

Results and discussion:
We identified that YB-1 is unambiguously expressed in primary and malignant human T cells and -lines of patients suffering from T-ALL, a prototype of a non-solid cancer. It´s location in the nucleus correlated well with proliferation in malignant T cell lines of T-ALL patients. In primary T cells, enhanced expression appeared already in G1 phase of the cell cycle and was enhanced by stimulation, especially co-stimulation by CD28 via activation of RSK leading to YB-1 S¹⁰² phosphorylation, thus identifying the MAPK signaling pathway as a prerequisite for YB-1 translocation into the nucleus. In addition, shRNA/siRNA-mediated knock-down of YB-1 or inactivated RSK resulted in abrogated proliferation of T cells that could not be rescued by IL‑2. In bone marrow of first diagnosed T-ALL patients, nuclear YB-1 content was strictly reduced compared to controls, indicating a silencing process for bone marrow resident leukemic cells which might provide a novel clue for both evaluation of disease activity and a potential target for individualized therapy. All together YB-1 is tightly controlled in T cells by co-stimulation and is centrally involved in cell cycle progression of T cells.

Perspectives:

The future directions of the project are the analysis of YB-1 in T cell differentiation and its contribution to chronic inflammation and systemic rheumatic diseases.

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Summary of the project:
Tc17 cells are known for low IFN-γ and granzyme B expression, resulting in diminished cytotoxicity. Adoptive transfer into Ag-bearing hosts converts Tc17 cells partially towards IFN-γ producing phenotype still retaining some Tc17 characteristics like increased persistence of survival. Nevertheless molecular mechanisms involved in Tc17 lineage plasticity and stability are yet to be identified. CTLA-4, a homologue to primary co-stimulatory molecule CD28 abrogates T-cell responses by cell intrinsic and extrinsic mechanisms. Studies have shown that CTLA-4 diminishes cytotoxicity of Tc1 cells by selective downregulation of granzyme B, Eomes, and IFN-γ production, but its impact on Tc17 cell differentiation and plasticity is not known.

Introduction:
Optimal T cell activation requires signals via the T cell receptor (TCR) and co-stimulatory molecules. CD28 is the primary co-stimulatory molecule that binds to the B7 ligand molecules and augments and sustains T cells responses. CTLA-4, a homologue to CD28 also recognizes and binds to B7 ligand molecules at a higher affinity than CD28 (1,2). Even though CTLA-4 is known as a negative regulator of T-cell activation, very little is known about its role in regulation of functional responses in T cells.
 
Results and discussion:
CTLA-4^+/+ Tc17 cells produce more IL-17 than CTLA-4^-/- Tc17 cells
To evaluate the impact of CTLA-4 on the generation of Tc17 cells, naive CTLA-4^+/+ and ^-/- CD8+ OT.1 T cells were stimulated with OVA_{257 264} in the presence of Tc17 inducing cytokines. Cytokine expressions were then measured on day3 and 4 when CTLA-4 is expressed on the surface of T cell at a maximum level. CTLA-4^+/+ Tc17 cells showed more intracellular IL-17 than CTLA-4^-/- Tc17 cells, with a continuous increase from day 2 to the maximum on day 4 after primary stimulation. The distinct difference in IL-17 production was also consistent in co-cultures experiments (equal amounts of CTLA-4^+/+ and ^−/− OT.1 CD8+T cells stimulated with APC), indicating a cell-intrinsic effect of CTLA-4 that enhances differentiation of theTc17 program (3).

Perspectives:

The data demonstrates a cell-intrinsic effect of CTLA-4 that enhances the differentiation of Tc17 cells and role of CTLA-4 in reducing the susceptibility for Tc17 lineage plasticity. Determining the downstream signalling events involved in CTLA-4 mediated Tc17 differentiation and lineage plasticity repression gives an insight into a detailed mechanism of Ipilimumab, a CTLA-4 Mab used in tumour therapy.

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Auf der Grundlage, dass die Stärke eines atopischen Rezidives mit der CD152 Expression im Blut korreliert und unseren Vorarbeiten, die zeigen, dass CD152-Signale Th Zellen zu optimalen Th1-Gedächtniszellen differenzieren lassen, wollen wir nun die CD152-gesteuerte Migration von Th2- Gedächtniszellen bei Allergie untersuchen.  Neben dem Wissen, wie CD152 die Differnezierung von gedächtniszellen reguliert, erlangen wir Erkenntnisse darüber, wie CD152 die Zusammensetzung im Gedächtnispool verändern kann. Aus dem Verständnis der CD152-vermittelten Chronifizierung von Th2 Antworten bei Allergie könnten sich neue therapeutische Strategien ergeben.

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Die CD152(CTLA-4)-vermittelte Signaltransduktion in T-Lymphozyten inhibiert zentrale T-Zellfunktionen wie Proliferation und Zytokinproduktion, induziert aber auch Adhäsion, Migration und Resistenz gegen Aktivierungs-induzierten Zelltod. Ziel des Projektes ist eine Aufklärung der zurzeit nur bruchstückhaft verstandenen molekularen Vorgänge, über die CD152 gezielt die Autosuppression und Differenzierung von T- Lymphozyten über differentiell initiierte Signaltransduktionswege steuert.

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Fehlregulationen von CD152 (CTLA-4), einem auf der Oberfläche von Lymphozyten exprimiertes Glykoprotein, können zu chronischen Entzündungsreaktionen führen. Dies verdeutlichen zum einen CD152-defiziente Mäuse, die eine lymphoproliferative Immunpathologie entwickeln, aber auch die Assoziation von CD152-Polymorphismen mit Autoimmunerkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis. Wir konnten eindeutig zeigen, dass CD152 nicht - wie angenommen - linienspezifisch auf T-Lymphozyten exprimiert wird, sondern auch auf B-Lymphozyten. Insbesondere exprimieren B-Zellen bei humoralen Th2 Immunantworten verstärkt CD152. Interessanter Weise ist gerade das frühkindliche Immunsystem durch Th2 Antworten ausgezeichnet. Genetische Inaktivierung von CD152 in B-Lymphozyten in vivo zeigte, dass die IgM Produktion nach Immunisierung verstärkt ist. Wir wollen deshalb die Hypothese prüfen, ob CD152 gezielt und differentiell Funktionen und Differenzierungsschritte von B- Lymphozyten initiiert. Die Kenntnis der die B-Zelldifferenzierung regulierenden Moleküle und Signaltransduktionswege ist für das Verständnis von adaptiven, humoralen Immunantworten im Kleinkindalter wesentlich.

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Die Plazenta wurde lange für eine Zell-undurchlässige Barriere zwischen Mutter und Kind gehal­ten. Mittlerweile hat sich gezeigt, dass Zellen der Mutter im Kind und Zellen vom Kind in der Mut­ter detektiert werden können. Insbesondere bei Infektionen der Mutter während der Schwanger­schaft können Zellen in den Fötus übertreten. Interessanterweise wurde bei Systemischen Lupus Erythematodes Patienten gehäuft unterschiedliche HLA (human leukocyte antigen) von Mutter und Kind festgestellt. Es wird angenommen, dass durch Zelltransfer fremder Zellen Toleranz aus­gelöst wird, d. h. Immunantworten unterdrückt werden. Da bei allen Toleranzmechanismen T-Zellen CD152 exprimieren, wollen wir auch Zellen verwenden, die kein CD152 auf den T-Zellen exprimieren können. Bisher ist nicht bekannt, welche Lymphozyten-Subpopulationen von der Mutter in den Fötus übertreten können und welche Rolle sie dort spielen.   Wir wollen nun verschieden differenzierte T-Zellen darauf hin untersuchen, ob sie in den Fötus übertreten können und ob sie dort stabil persistieren. Dies wollen wir grundlegend und unter Im­mitation einer Infektion durch Pertussis Toxin untersuchen, das bekannterweise Gewebsbarrieren lockern kann (bekannt für die Lockerung der Blut-Hirn-Schranke). Neben grundlegenden Er­kenntnissen der Vorgänge während einer erfolgreichen Schwangerschaft wird die Studie sicher­lich Erkenntnisse über den Verlauf von Schwangerschaft während Infektionen und ihre Auswir­kungen auf lange Sicht erzielen.

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Für eine optimale Immunantwort müssen T Lymphozyten zur richtigen Zeit am richtigen Ort sein. Über Dendritische Zellen stimulierte T Lymphozyten exprimieren verstärkt CTLA-4 (CD152). Signale über CTLA-4 sensibilisieren T Zellen sowohl an sekundär lymphytische Organe als auch zu einem Entzündungsherd in vivo zu wandern. In diesem Projekt soll die Signaltransduktion der CD152-initiierte Migration ermittelt werden.

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Das Immunsystem der ersten Lebensjahre unterscheidet sich wesentlich von dem eines Erwachsenen. Aufgrund von geringeren T-Zell-Zahlen wird häufig angenommen, dass ein unreifes Immunsystem vorliegt, zumal das frühkindliche Immunsystem auf Vakzinierungen schwach reagiert. Um Vakzinierungen zu optimieren, ist ein Verständnis der molekularen Mechanismen von frühkindlichen Immunantworten wesentlich. Wir postulieren, dass bereits das frühkindliche Immunsystem reife T-Zellen bereitstellt, die jeweils an die Herausforderungen verschiedener Lebensphasen intrinsisch angepasst sind. Wir haben erste Hinweise, dass insbesondere die Aktivierung von T-Zellen ontogenetisch differentiell reguliert wird. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass frühkindliche (0-5 Jahre) und adulte Lymphoyzten bei gleicher Reife eine grundsätzlich unterschiedliche Dosis-Wirkungskurve für die T-Zell-Aktivierung haben. So ist die Aktivierungsschwelle von neonatalen T-Zellen heraufgesetzt, obwohl sie ein starkes Calciumsignal bei TZR-Stimulation zeigen. Bei starken TZR-Stimuli reagieren sie mit einem erheblich stärkeren Calciumsignal als adulte T-Zellen. Interessanterweise reagieren diese T-Zellen nicht auf Signale des primären kostimulatorischen Moleküls CD28. Wir wollen verstehen, wie diese anergen T-Zellen molekular agieren, um eine Immunantwort gegen Antigene einzuleiten oder sie zu unterdrücken. Der TZR/CD28-Komplex und seine Signaltransduktion soll molekular verstanden werden, um natürliche Komponenten des Immunsystems für therapeutische Zwecke, wie neue Impfstrategien bei Säuglingen ausnutzen zu können.

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Für eine optimale Immunantwort müssen T Lymphozyten zur richtigen Zeit am richtigen Ort sein. Über Dendritische Zellen stimulierte T Lymphozyten exprimieren verstärkt CTLA-4 (CD152). Signale über CTLA-4 sensibilisieren T Zellen sowohl an sekundär lymphytische Organe als auch zu einem Entzündungsherd in vivo zu wandern.

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Die eng verwandten kostimulatorischen Moleküle CTLA-4 und CD28 haben auf T-Zellen unterschiedliche Auswirkungen. Während CD28 auf T-Zellen aktivierend wirkt, ist CTLA-4 in der Lage T-Zellantworten abzuschalten. Ein möglicher Mechanismus der negativen Regulation von T-Zellen durch CTLA-4 entsteht durch Kompetition mit CD28 um die gemeinsamen Liganden CD80 und CD86. Eine von der Kompetition unabhängige, eigenständige Signaltransduktion von CTLA.4 wurde bisher nicht ausreichend untersucht. Um die direkte Signaltransduktion von CTLA-4 zu analysieren, haben wir CD28null T-Zellen verwendet. Dabei handelt es sich um eine Subpopulation von T-Zellen, die kein CD28 ausprägen. In diesen Zellen konnten wir zeigen, dass von CTLA-4 vermittelte Signaltransduktion die anti-apoptotisch wirkende Kinase Akt aktiviert, was verminderte Apoptose in T-Zellen zur Folge hat.

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Das adaptive Immunsystem des Fötus, Früh- und Neugeborenen, sowie des Kleinkindes bis ca. 2 Jahren zeichnet sich durch eine niedrige Reaktivität aus. Gelingt es eine Immunantwort einzuleiten, verläuft eine humorale Th2-Immunantwort. Zelluläre Th1-Immunantworten sind nur unter starker Provokation auszulösen und pro-inflammatorischen Th1 Zellen werden schnell über Apoptose eliminiert. Zusammen mit dem TCR-Signal sind CD28 and CD152 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4) die primären Regulatoren von T-Zellantworten. Während CD28 primär aktivierend bei T-Zellantworten wirkt, inhibiert CD152 sie. Fehlregulationen insbesondere von CD152 können zu chronischen Entzündungsreaktionen führen. Dies verdeutlichen zum einen die CD152-defizienten Mäuse, die  innerhalb der ersten Lebenswochen eine lymphproliferative Immunpathologie entwickeln, aber auch die Assoziation von CD152- Polymorphismen mit Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose und Rheumatoide Arthrits. Wir konnten erstmals zeigen, dass CD152-Signale nicht nur, wie traditionell angenommen, Immunantworten abschalten, sondern auch aktiv das Überleben und die Migration von T Lymphozyten induzieren können. Beides ist notwendig, um gezielt die Immunantwort aufrechtzuerhalten ( multiple function model ). Wir wollen deshalb die Hypothese prüfen, dass CD152 gezielt und differentiell über Signaltransduktion die Differenzeriung von T- Lymphozyten von Fötus und Kleinkind kontrolliert. Die Kenntnis der diese Vorgänge regulierenden Moleküle und Signaltransduktionswege ist für das Verständis von frühkindlichen Immunantworten wesentlich.

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Seit kurzem ist bekannt, dass in erster Linie Th17 Zellen für Gewebezerstörung und Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind. Ob und in welchem Maße das frühkindliche Immunsystem in der Lage ist, auch die neu beschriebenen Th17 Zellen zu generieren und ein Gedächtnis zu bilden, soll ermittelt werden. Die Studie könnte richtungsweisend für neue Impfstrategien sein.

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Atope Dermatitis ist eine chronische Immunpathologie bei der die humorale Immunantwort gegen harmlose Umweltantigenen zu einer rezidivierenden Entzündung in der Epidermis und der Dermis führt. In erster Linie initiieren Th2 Zellen die humorale Immunantwort. Sie werden verstärkt in Inflitraten der Haut während der akuten Krankheitsphase nachgewiesen. Diese Th2 Zellen exprimieren die Chemokinrezeptoren CCR3, CCR4 und CCR8. Durch welchen Mechanismus sie für Migration sensibilisiert werden, in die Haut rekrutiert werden und weitere Zellen an den Entzündungsherd locken, ist bisher nur unzureichend verstanden. Auf der Grundlage, dass die Stärke eines atopischen Rezidives mit der CD152 Expression im Blut korreliert und unseren Vorarbeiten, die zeigen, dass CD152-Signale Th Zellen zur Migration sensibilisieren, wollen wir nun die CD152-gesteuerte Migration von Th2- Zellen bei atoper Dermatitis untersuchen.  Neben dem Wissen, wie CD152 die Migration in die Haut reguliert, erlangen wir Erkenntnisse darüber, wie CD152 die Zusammensetzung im atopischen Ekzem verändern kann. Aus dem Verständnis der CD152-vermittelten Migration von Th2 Zellen in die Haut könnten sich neue therapeutische Strategien ergeben.

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